Опубликовано : Окт 26, 2019

Активизация клинического лекарственного трубопровода от туберкулеза

Активизация системы клинических лекарств от туберкулеза
                Кредит: NIAID через Flickr

Исследовательская группа, возглавляемая учеными из Института Брод, обнаружила новую группу химических ингибиторов, которые могут убивать бактерии, вызывающие туберкулез (ТБ). Важно, что эти химические соединения нацелены на ранее не исследованную молекулярную мишень, прокладывая потенциальный путь к совершенно новому классу антибиотиков, которые крайне необходимы для борьбы с всемирной проблемой лекарственной устойчивости при туберкулезе.
                                                                                       

Новые химические находки исследователей, описанные в Nature, проистекают из инновационного высокопроизводительного подхода к обнаружению лекарств, получившего название PROSPECT, который может выявить многообещающих кандидатов в лекарства, часто пропускаемых обычными методами. Важно отметить, что эта новая стратегия также дает представление о том, как работают потенциальные лекарства на раннем этапе, например, направлены ли они на молекулярные мишени способами, которые имитируют существующие противотуберкулезные препараты, или они представляют собой новые набеги в биохимическую вселенную микробов?/р>

«Прилив резистентности к антибиотикам является неотложной глобальной угрозой здоровью, особенно для туберкулеза», — говорит старший автор Дебора Ханг, член основного института Института Броуд и со-директор его Программы по инфекционным болезням и микробиомам. «С PROSPECT мы определили множество химических соединений, обладающих эффективностью против туберкулеза, которые охватывают широкий спектр молекулярных мишеней, многие из которых не были бы обнаружены, если бы мы использовали стандартные методы обнаружения».

По данным Всемирной организации здравоохранения, устойчивость к антибиотикам входит в число основных угроз для здоровья во всем мире. Для туберкулеза проблема особенно серьезна. Будучи ведущей в мире причиной инфекционных заболеваний среди взрослых, бактерии, вызывающие туберкулез, Mycobacterium tuberculosis, достигли пугающей цели: в 2017 году примерно 10 миллионов человек заболели активной инфекцией, и около 1,6 миллиона человек умерли , Текущие методы лечения туберкулеза должны приниматься в течение нескольких месяцев, и иногда они не могут полностью уничтожить бактерии-виновники. Эти недостатки привели к появлению лекарственно-устойчивых форм заболевания, которые в настоящее время распространяются во многих частях мира.

«Чтобы противодействовать этой тревожной тенденции, мы должны обеспечить, чтобы клиническая база противотуберкулезных препаратов была достаточно полной и включала кандидатов в лекарства, которые работают не так, как старые лекарства», — сказал Хунг, который также врач-инфекционист Бригама, Женской больницы и Массачусетской больницы общего профиля.

Чтобы удовлетворить эти потребности, Хунг и ее коллеги, включая первого автора Эвана Джонсона, разработали PROSPECT (предварительный скрининг штаммов для определения приоритетности расширенной химии и целей), подход, основанный на уникальной коллекции штаммов туберкулеза, которые были преднамеренно сенсибилизированы. к медикаментозному лечению путем молекулярного нанесения вреда (но не полного выведения из строя) каждого из сотен необходимых генов M. tuberculosis (генов, без которых бактерия не может выжить). Эти так называемые гипоморфные штаммы помечены уникальным молекулярным штрих-кодом, чтобы их можно было объединять и анализировать вместе, а затем отличать друг от друга. Разработка штаммов, насчитывающих в общей сложности более 450 человек, была серьезной задачей, в которой участвовали сотрудники нескольких организаций: Сабина Эрт и Дирк Шнаппингер из Медицинского колледжа им. Вейла Корнелла, Эрик Рубин из Гарвардской школы общественного здравоохранения имени Чана и Кристофер Сассетти из Университета Массачусетская медицинская школа.

Затем Джонсон и его коллеги использовали эти объединенные штаммы в качестве основы для крупномасштабного скрининга лекарств, который включал в себя 150 гипоморфных штаммов и более 50000 химических соединений, в поисках химических веществ, которые убивали ослабленные бактерии, но оставляли нормальные. бактерии невредимы.

После систематического анализа полученных данных — по существу, миллионов парных взаимодействий между различными химическими веществами и основными генами — исследователи обнаружили сотни соединений с неизвестной ранее противотуберкулезной активностью. В статье «Природа» они фокусируют свои первоначальные анализы на подмножестве, которое включает 45 соединений. Для наиболее перспективных из них они работали над оптимизацией молекулярных структур химических веществ, чтобы сделать их смертельными даже для нормальных, незащищенных бактерий.

«Настоящая красота PROSPECT заключается в том, что он позволяет довольно быстро обнаруживать в 10 раз больше соединений, обладающих эффективностью против туберкулеза, — потенциальных лекарств, которые в противном случае могли бы быть пропущены обычными методами скрининга лекарств», — сказал Джонсон. «Это также позволяет нам определить механизм действия соединений, чтобы мы могли определять их приоритетность, основываясь не только на их способности убивать бактерии, но и на том, как они действуют на молекулярном уровне».

Соединения, появившиеся в результате этих усилий, охватывают целый ряд молекулярных мишеней, включая несколько, которые были ранее идентифицированы. К ним относятся ферменты, участвующие в основных клеточных процессах, таких как репликация и транскрипция ДНК, а также другие мишени, участвующие в выработке критических питательных веществ, а также прочная внешняя оболочка бактерии.

Но, пожалуй, самыми удивительными находками был набор соединений, которые нацелены на ген EfpA, который, как полагают, функционирует как своего рода молекулярный насос, который выталкивает вещества из бактерий в окружающую среду. Ранее не было обнаружено лекарств или кандидатов на наркотики, которые нейтрализуют этот насос, что подчеркивает новизну подхода команды.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *