Опубликовано : Окт 26, 2019

Все еще неудовлетворенная потребность: новые терапевтические мишени при синдроме Альпорта

Синдром Альпорта (AS) — это наследственное заболевание коллагена типа IV, которое приводит к прогрессирующей протеинурии, фиброзу почек и почечной недостаточности. В зависимости от мутированного гена и характера наследования, существует три типа AS. Мутации в COL4A5 вызывают тяжелые заболевания у мужчин и заболевания различной степени тяжести (но обычно гораздо менее тяжелые) у женщин. Мутации в COL4A3 и COL4A4 являются причиной аутосомных форм AS. Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в COL4A3 или COL4A4 являются причиной аутосомно-рецессивного AS (ARAS), в то время как одиночная мутация в любом из этих генов вызывает аутосомно-доминантный AS (ADAS).
                                                                                       

Наличие только одной мутации в COL4A3 или COL4A4 может привести к фенотипу, который может варьироваться от нуля (то есть у некоторых родителей детей с ARAS) до одной только гематурии или протеинурии и последующей почечной недостаточности в дополнение к гематурии. За последние несколько лет стало все более очевидным, что больше пациентов достигают терминальной стадии почечной недостаточности (ESKD) из-за ADAS, чем из-за классической AS или ARAS, связанной с X-хромосомой, хотя это прогрессирование происходит в гораздо более старшем возрасте. По-видимому, основной детерминантой прогрессирования заболевания при АС является количество повреждений в гломерулярной базальной мембране (ГБМ).

Суррогатным патологическим маркером может быть тубулоинтерстициальный фиброз, который был признан ключевым признаком прогрессирующего повреждения почек, приводящего к ESKD. Заболевание клубочков и стрессовая реакция подоцитов приводят к секреции и распределению профибротических хемокинов и цитокинов, которые являются основными причинами интерстициального фиброза и канальцевой атрофии. Прогрессирование от гематурии до микроальбуминурии и прогрессирование от микроальбуминурии к явной протеинурии представляют собой очень важные этапы в течение АС. Что касается многих заболеваний почек, основной конечной точкой для клинических испытаний АС является или будет снижение СКФ.

«Но, как и в случае с другими заболеваниями почек, это, вероятно, слишком поздняя конечная точка, чтобы оказать существенное влияние на течение заболевания», — объясняет профессор Розер Торра, Барселона/Испания, главный автор обзора, опубликованного сегодня в NDT. «Теоретически, лечение до появления почечного фиброза предлагает более многообещающие долгосрочные почечные исходы. ГБМ-аспект и степень фиброза при биопсии почки, а также протеинурия могут быть отличными конечными точками для клинических испытаний».

В настоящее время не существует лечебного лечения AS, поэтому у всех мужчин с Х-связанным заболеванием и у всех мужчин и женщин с ARAS, а также у определенного процента пациентов с ADAS, в конечном счете, будет прогрессировать ESKD. В настоящее время единственным рекомендуемым лечением этого заболевания является блокада РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновая система). В настоящее время РААС проходит тестирование у детей еще до начала протеинурии.

В настоящее время продолжаются испытания с использованием бардоксолона, и ожидается, что скоро начнется еще одно применение анти-miRNA21. Другие исследуемые препараты для лечения АС — это парикальцитолипидемические средства, ингибиторы рецепторов эпидермальных факторов роста, шапероны, терапия на основе стволовых клеток, ингибиторы STAT3 и т. Д.

«Конкретная модифицирующая болезнь терапия для AS остается неудовлетворенной необходимостью, но я уверен, что это изменится, потому что AS стала очень привлекательной болезнью для фармацевтических компаний», — подчеркивает профессор Торра и приводит пять причин:

  • это превосходная модель хронического заболевания почек (ХБП) с протеинурией и фиброзом, которая может быть экстраполирована на другие более распространенные причины ХБП.
  • любой препарат, одобренный для этого заболевания, будет иметь обозначение сиротского препарата с его последующие преимущества, такие как сокращение сроков одобрения, финансовые стимулы и период исключительности рынка
  • количество пациентов, подлежащих лечению, будут существенными, поскольку AS является вторым по частоте наследственным заболеванием почек после ADPKD; пациенты; молоды и имеют очень мало сопутствующих заболеваний, что облегчает клинические испытания
  • не существует одобренного лечения AS
  • /p>

    Spread the love

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *