Опубликовано : Окт 26, 2019

Дерегулированный mTOR отвечает за дефекты аутофагии, усугубляя образование камней в почках

Дерегулированный mTOR отвечает за дефекты аутофагии, усугубляющие образование камней в почках
                Числа GFP-MAP1LC3 puncta (белые стрелки) и аутофагосом (черные стрелки) в клетках почечных канальцев были увеличены с помощью ингибитора mTOR у мышей GFP-MAP1LC3, обработанных GOX. Это означает активацию аутофагии. Количество кристаллов, образовавшихся в почках, выделенных у мышей после введения ингибиторов GOX и mTOR, было подавлено. Предоставлено: Такахито Ясуи, доктор медицинских наук, доктор философии.

Заболевание почек — заболевание, связанное с образом жизни; Однако эффективное медицинское лечение еще не установлено. Поскольку клеточные повреждения в почечных канальцевых клетках ответственны за болезнь, исследователи сосредоточились на роли аутофагии в новом исследовании. Они сообщают, что аутофагия, скомпрометированная дерегуляцией mTOR, является фундаментальной особенностью патологии образования камней в почках, и предполагают, что химическое ингибирование mTOR могло бы стать перспективной стратегией подавления заболевания.
                                                                                       

р. Такахиро Ясуи (профессор, Городской университет Нагоя) и доктор Рей Уно (научный сотрудник, Городской университет Нагоя) в сотрудничестве с доктором Цуёси Кавабата (доцент, Университет Нагасаки) раскрыли новый механизм образования камней в почках с использованием мышиной модели для мочекаменная болезнь и почечная ткань человека. Они обнаружили, что аутофагическая активность была значительно снижена у мышей почечных канальцевых клеток (RTCs), подвергшихся воздействию кристаллов моногидрата оксалата кальция (CaOx), и в почках конъюгированных с GFP MAP1LC3B (микротрубочек, ассоциированных с белком 1 легкой цепи 3 бета) с CaOx нефрокальцинозом индуцируется глиоксилатом (GOX). Это вызвало накопление поврежденных внутриклеточных органелл, таких как митохондрии и лизосомы, нормальное функционирование которых опосредовано функциональной аутофагией.

Нарушение работы автофагау также наблюдалось в слизистой оболочке с бляшками CaOx почечных камней. Более того, они определили, что снижение аутофагии было вызвано повышением регуляции mTOR, что в результате привело к подавлению регулятора TFEB аутофагии вверх по течению (транскрипционный фактор EB). Кроме того, они показали, что ингибитор mTOR может восстанавливать уменьшение аутофагии и облегчать взаимодействия кристалл-клетка и образование кристаллов, связанных с усилением воспалительных реакций (рис. 1). Поскольку химическое ингибирование mTOR улучшает развитие камней в почках, этот результат свидетельствует о том, что дерегулирование mTOR и вызванное этим нарушение при аутофагии является ключевой целью профилактики или лечения заболевания (рис. 2).


            Дерегулированный mTOR отвечает за дефекты аутофагии, усугубляющие образование камней в почках
                Во время развития камней в почках mTOR активируется, и ядерная экспрессия TFEB подавляется, нарушая аутофагию. Удаление аутофагии вызывает накопление поврежденных органелл. Это усиливает воспалительный ответ, который облегчает взаимодействие между кристаллами и клетками и способствует образованию камней в почках. Следовательно, дефект аутофагии, вызванный дерегуляцией оси mTOR-TFEB, может быть эффективной мишенью для образования камней в почках. Ингибитор mTOR, индуктор TFEB или индуктор аутофагии может подавлять развитие камней в почках. Предоставлено: Такахито Ясуи, доктор медицинских наук, доктор философии.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *