Опубликовано : Окт 26, 2019

Ингибиторы протеасом показывают перспективность лекарственно-устойчивой малярии

Ингибиторы протеасом показывают многообещающие результаты для лекарственно-устойчивой малярии
                In silico моделирование протеасомы Plasmodium falciparum 20S, связанной с ковалентным паразит-селективным ингибитором на основе пептида WLL. (A) Стыковка WLL в b5-сайте дикого типа модели протеасомы 20S-паразита, полученной из криоэлектронной микроскопии. Субъединицы b5 и b6 имеют голубой и синий цвета соответственно. (B) Молекулярно-динамическое моделирование иллюстрирует, как мутация b5 A20S обеспечивает низкий уровень устойчивости к WLL за счет снижения связывания соединения с активным сайтом b5. Стрелка указывает на остаток триптофана WLL P3. Предоставлено: Stokes, et al. (2019)

Ингибиторы протеасом имеют значительные перспективы в качестве компонентов новых комбинированных методов лечения для лечения лекарственно-устойчивой малярии, согласно исследованию, опубликованному 6 июня в журнале открытого доступа PLOS Pathogens Дэвида Фидока, Кэролайн Нг, Барбара Стоукс из Медицинского центра Ирвинга при Колумбийском университете, Мэтью Богио из Медицинского факультета Стэнфордского университета и коллеги.
                                                                                       

Распространение лекарственно-устойчивой малярии, вызванной простейшим паразитом Plasmodium falciparum, по всей Юго-Восточной Азии подчеркивает настоятельную необходимость разработки новых вариантов лечения соединениями, которые не подвержены действующим механизмам противомалярийной лекарственной устойчивости. Недавняя работа определила протеасому P. falciparum — белковый комплекс, который разрушает ненужные или поврежденные белки — как многообещающую лекарственную мишень. В новом исследовании ученые охарактеризовали противомалярийную активность двух P. falciparum-селективных ингибиторов протеасом — ковалентных пептидных винилсульфонов WLL-vs (WLL) и WLW-vs (WLW).

Ингибиторы проявляли сильную противомалярийную активность в отношении устойчивых к лекарственным средствам паразитов ранней кольцевой стадии P. falciparum, которые традиционно трудно поддаются лечению. Более того, паразиты с трудом приобретают устойчивость к этим ингибиторам протеасом, в отличие от многих продвинутых кандидатов против малярии. Не обнаружено паразитов, обладающих перекрестной устойчивостью к обоим соединениям; фактически частичная устойчивость к одному соединению часто создает гиперчувствительность к другому. Эти данные были объяснены профилированием на основе активности протеасомного комплекса и молекулярным моделированием его взаимодействий с этими ингибиторами. Результаты также выявили сильную синергию между этими ингибиторами протеасом и множеством химически разнообразных классов противомалярийных средств. По мнению авторов, эти результаты подчеркивают возможность нацеливания протеасомы Plasmodium с помощью низкомолекулярных ингибиторов в качестве средства борьбы с лекарственно-устойчивой малярией.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *