Опубликовано : Окт 26, 2019

Исследователи описывают новые функции белка, которые играют ключевую роль в некоторых опухолях и редких заболеваниях

Исследователи CNIO описывают новые функции белка, который играет ключевую роль в некоторых опухолях и редких заболеваниях
                Две мышиные эмбриональные стволовые клетки, в которых две области Polycomb из разных хромосом (HoxC, зеленый; HoxD, красный) появляются рядом друг с другом (стрелки). Cohesin-SA2 способствует этому типу контактов между отдаленными поликомными областями, в то время как cohesin-SA1 делает обратное. Предоставлено: Отдел молекулярной цитогенетики. CNIO

Cohesin — это белковый комплекс, который необходим для сегрегации хромосом в делящихся клетках. Последние данные свидетельствуют о том, что он также играет важную роль в архитектуре трехмерного генома, которая складывается подобно оригами и регулирует важные клеточные процессы, которые включают экспрессию генов, репликацию ДНК и репарацию ДНК. Мутации Cohesin были выявлены при некоторых типах рака и при редких заболеваниях, называемых когезинопатиями. В статье, опубликованной в Cell Reports, Группа по динамике хромосом в Испанском национальном центре исследования рака (CNIO), возглавляемая Аной Лосадой, описываются новые функции cohesin в эмбриональных стволовых клетках мыши, которые могут помочь понять и устранить причины этих расстройств.
                                                                                       

Cohesins и плюрипотентность

Cohesin имеет два варианта, содержащие либо SA1, либо SA2. Хотя ген, кодирующий SA2, демонстрирует высокую частоту мутаций при некоторых типах рака, таких как рак мочевого пузыря, острый миелоидный лейкоз или саркома Юинга, частота мутаций SA1 намного ниже.

В 2018 году исследование, проведенное группой, возглавляемой Лосадой, и группой, возглавляемой Марком Марти-Реном в Национальном центре геномного анализа — Центре геномной регуляции (CNAG-CRG), выявило особую роль каждого варианта у человека. эпителиальные клетки. Теперь исследователи из CNIO сделали еще один шаг, чтобы определить, какую роль играет каждый вариант в специфической геномной архитектуре эмбриональных стволовых клеток, то есть плюрипотентных клеток, которые могут продуцировать все типы клеток взрослого организма.

Изучение эмбриональных стволовых клеток мыши — подобно эмбриональным стволовым клеткам человека — Лосада и ее команда из CNIO опубликовали результаты в Cell Reports, которые показывают, как cohesin-SA1 вносит вклад в дифференцировку отдельных областей (TAD) в который геном организован. Cohesin-SA2 помогает регулировать экспрессию генов, которые играют роль в поддержании плюрипотентности стволовых клеток — плюрипотентность — это свойство, которое позволяет стволовым клеткам создавать все типы клеток, которые составляют взрослый организм.

«Подтверждение того, что то, что мы наблюдали в клетках человека, также происходит в таких разных типах клеток, как эмбриональные стволовые клетки мыши, было для нас очень важно», — говорит Лосада, соответствующий автор исследования. Кроме того, исследование предоставляет доказательства новой роли cohesin в структуре эмбриональных стволовых клеток. «Мы впервые показали, как cohesin вносит вклад в трехмерную организацию доменов Polycomb», — добавляет она.

В центре внимания исследований рака

Поликомбовые домены — это трехмерные структуры генома, которые существуют только в эмбриональных стволовых клетках, как если бы они были дополнительным складыванием в оригами своего генома, который отсутствует в клетках дифференцированной ткани. Эти области, характеризующиеся наличием многокомпонентных комплексов, необходимы для предотвращения экспрессии генов, кодирующих белки со специфическими функциями в эмбриональном развитии. Комплексы Polycomb, таким образом, участвуют в репрессии генов, которые в противном случае помогли бы инициировать дифференцировку клеток. Исследование показало, что cohesin-SA2 присутствует и в этих регионах, где он удерживает один из белков в многокомпонентном комплексе.

«Когда уровни cohesin-SA2 в клетках снижаются, уровни белка Polycomb в соответствующих доменах хроматина также снижаются», — говорит Ана Куадрадо, первый соавтор и соавтор исследования. «Следовательно, фолдинг хромосом ослабевает, и экспрессия тканеспецифичных генов не должным образом замалчивается. Стволовые клетки больше не плюрипотентны и не могут работать должным образом».

Кроме того, домены Polycomb в отдаленных областях хромосом, даже в разных хромосомах, взаимодействуют друг с другом и тем самым способствуют репрессии генов. Сохраняя многокомпонентные белки, cohesin-SA2 способствует таким взаимодействиям. «Мы не ожидали, что cohesin-SA1 будет выполнять только противоположную функцию, предотвращая эти контакты», — говорит Даниэль Хименес, эксперт по биоинформатике в Chromosome Dynamics Group и первый соавтор исследовательской работы.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять связь между комплексами cohesin и polycomb в дифференцированных клетках и их вероятный вклад в появление раковых клеток. «Мы считаем, что эти направления исследований помогут нам понять роль мутаций когезина в развитии рака и когезинопатий, таких как синдром Корнелии де Ланге», — заключает Лосада.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *