Опубликовано : Окт 26, 2019

Обнаружено биохимическое соединение, ответственное за падение артериального давления при сепсисе

Обнаружено биохимическое соединение, вызывающее падение кровяного давления при сепсисе
                Международная исследовательская группа демонстрирует участие синглетного молекулярного кислорода в вазодилатации, вызывая резкое снижение артериального давления при тяжелых воспалительных процессах, таких как сепсис. Кредит: Freepik

Исследование, проведенное международной группой исследователей, опровергло понимание опасных для жизни воспалительных заболеваний, таких как сепсис, указывая на биохимический агент, который может быть связан с быстрым снижением артериального давления, которое происходит на поздней стадии сепсиса. и обычно вызывает смерть пациента. Это открытие может проложить путь для новых терапевтических подходов.
                                                                                       

Сепсис является основной причиной смерти в бразильских отделениях интенсивной терапии (ОИТ) с уровнем смертности примерно 50 процентов. Болезнь вызвана нерегулируемой реакцией организма на инфекционный агент. По причинам, которые до сих пор недостаточно понятны, иммунная система начинает бороться не только с инфекционным агентом, но и с самим организмом, что приводит к дисфункции органов. Биохимические реакции организма на воспаление изменяют структуру кровеносных сосудов, приводя к резкому падению артериального давления и, возможно, к отказу органов и смерти.

В течение почти 10 лет кинуренин — продукт метаболизма аминокислоты триптофан — считался одним из факторов, вызывающих вазодилатацию (расширение кровеносных сосудов) и резкое падение кровяного давления во время сепсиса. Новое исследование показывает, что проблема также может быть вызвана синглетным кислородом, электронно-возбужденным состоянием кислорода (1O2). Синглетный кислород — это высокореактивная молекула с двумя спаренными электронами на одной и той же орбитали или на разных орбиталях.

В группу, которая проводила исследование, входили бразильские исследователи из Центра исследований окислительно-восстановительных процессов в биомедицине (Redoxome), одного из центров исследований, инноваций и распространения (RIDC), финансируемых исследовательским фондом Сан-Паулу — FAPESP.

Согласно статье, опубликованной в Nature, синглетный кислород участвует в образовании сигнальной молекулы, которая регулирует тонус сосудов и кровяное давление во время воспалительного процесса, характерного для сепсиса.

На основе экспериментов с использованием ядерного магнитного резонанса и жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией исследователи продемонстрировали образование вазодилататора, отличного от ранее идентифицированного. Соединение, которое они называют цис-WOOH, образуется ферментом индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO1) в реакции с участием триптофана — незаменимой аминокислоты, обнаруженной в белках, — и синглетного кислорода в присутствии высоких уровней водорода перекись (H2O2).

Исследование было проведено Роландом Стокером, научным сотрудником Института кардиологических исследований им. Виктора Чанга в Сиднее, Австралия. Другие исследователи из Австралии также приняли участие вместе с коллегами из Бразилии, Китая, Германии, Японии и Великобритании.

«Мы обнаружили, что уровни H2O2 в стенках кровеносных сосудов очень резко возрастают во время опасных для жизни воспалительных процессов, таких как сепсис, и достигают чрезвычайно высоких уровней. Кроме того, триптофан перекачивается в эти эндотелиальные клетки артерий», — сказал Паоло ди Маскио Профессор кафедры биохимии Института химии Университета Сан-Паулу (IQ-USP) в Бразилии. Он принадлежит к Redoxome и является соавтором статьи. Фернанда Прадо, еще один член Redoxome, также участвовала в исследовании.

Группа наблюдала обильную экспрессию фермента IDO1 внутри клеток. «Этот коктейль из H2O2, IDO1 и триптофана расширяет функции IDO1, который в настоящее время обрабатывает триптофан по-разному, образуя гидропероксид цис-WOOH. Поэтому и активность IDO1, и образование синглетного кислорода необходимы для триптофана, чтобы вызвать расширение сосудов», — Di Сказал Маскио.

Эксперименты in vivo с использованием мышиной модели показали, что цис-WOOH действует как сигнальная молекула, вызывая артериальное расслабление и понижая кровяное давление.

По мнению исследователей, их выводы о биохимическом компоненте, ответственном за падение артериального давления при сепсисе, и о новых биологических функциях фермента IDO1 могут послужить отправной точкой для открытия усовершенствованного репертуара редокс-сигнальных путей в какие активные формы кислорода, такие как синглетный кислород, действуют как биологические посредники.

В статье отмечается, что IDO1 является потенциальной мишенью для терапии ряда патологий, а также сепсиса. Полученные данные также позволяют предположить, что синглетный кислород и IDO1 могут участвовать в модулировании иммунного ответа против опухолей, способствуя уклонению от опухоли, так что ингибирование IDO1 может быть основной целью при разработке противоопухолевых препаратов.

Впервые было показано, что синглетный кислород играет физиопатологическую сигнальную роль у млекопитающих. Эта молекула хорошо зарекомендовала себя в фотосинтезе растений, бактерий и грибов.

«CSI» сепсиса

Предыдущее исследование, также проведенное Stocker в сотрудничестве с частью той же группы исследователей, сообщило, что сигнальная молекула циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) активирует протеинкиназу G1α (PKG1α), когда кинуренин расширяет кровеносные сосуды.

По мнению авторов недавнего исследования, вазодилатация, опосредованная цис-WOOH, требует гораздо меньшего количества цГМФ, чем вазодилатация, опосредованная кинуренином, но все же требует активации PKG1α. В отличие от предыдущего исследования, исследователи доказали, что тщательно очищенный кинуренин не вызывает вазодилатацию при сепсисе.

В статье, опубликованной Nature в разделе «Новости и просмотры», сравнивается поиск истинного виновника, который расширяет кровеносные сосуды при сепсисе, с классической анекдотом.

«Один из авторов нашей статьи девять лет назад опубликовал исследование в Nature, в котором кинуренин был обвинен в процессе вазодилатации», — сказал Ди Маскио. «Однако после публикации данных другие исследователи пытались воспроизвести результаты, но не смогли их воспроизвести. Это значительно обеспокоило авторов. В конце концов, наука воспроизводима».

Поиски истинного виновника в вазодилатации сепсиса потребовали сложной логистики и координации исследований с участием лабораторий в шести разных странах, добавил он.

«Координация исследований во всех этих лабораториях была важной операцией. Наши образцы были получены из Австралии в жидком азоте. В итоге мы пришли к выводу, что для исследования, опубликованного девять лет назад, исследователи, вероятно, приобрели кинуренин, загрязненный этим другим продуктом, cis-WOOH, — объяснил Ди Маскио.

Он напомнил, что соединение, созданное в результате реакции между триптофаном и синглетным кислородом, было идентифицировано и охарактеризовано в исследовании, опубликованном в 2008 году Грациеллой Ронсейном, профессором IQ-USP.

«Важным моментом является то, что это последнее исследование может привести к новым методам лечения и новым подходам», — подчеркнул он. «Смертность от сепсиса очень высока во всем мире. Я думаю, что мы увидим интересные события, которые будут положительными для общества в результате этого исследования».

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *