Опубликовано : Окт 26, 2019

Эксперт обсуждает роль РНК в диагностике редких заболеваний

genetics
                Кредит: CC0 Public Domain

Генетическая структура или геном человека может раскрыть важные и интимные детали его или ее биологии. Теперь ученые показывают, что РНК, менее известный молекулярный двоюродный брат ДНК, сам по себе могущественен и может дать представление о редких заболеваниях человека, которых не может ДНК. Стивен Монтгомери, доктор философии, доцент кафедры патологии и генетики Медицинского факультета, является одним из ученых, использующих РНК для выявления причин редких заболеваний, которые ускользнули от основной медицины.
                                                                                       

В исследовании, опубликованном 3 июня в журнале Nature Medicine, Монтгомери и его коллеги описывают, как секвенирование РНК, или транскриптомика, помогает выявить генетические корни редких заболеваний. Хотя секвенирование ДНК генома может выявить определенные мутации или генные аномалии, присутствующие с рождения, РНК-транскриптомы показывают, что происходит, когда эти гены включены или экспрессируются, а также то, как наша среда может влиять на активацию и уровень экспрессии наших генов.

Научный писатель Хана Армитидж рассказал Монтгомери о своей работе в области транскриптомики, ее роли в диагностике заболеваний и некоторых редких заболеваниях, которые он и его команда смогли определить, используя идеи РНК.

<б> 1. Что такое транскриптомика?

Монтгомери: Мы, наверное, все знаем, что ДНК составляет все наши гены. Но для того, чтобы эти гены действительно имели эффект, их генетический код используется для создания полезных в организме молекул, таких как белки. Во время этого процесса есть промежуточный этап, где экспрессируется ДНК гена, и он превращается в молекулы, известные как мессенджер РНК. Эта мРНК позволяет понять, какие гены активны у человека. Собранные в целом, эти молекулы мРНК образуют транскриптом. Это позволяет нам изучать активность всех генов в конкретной клетке или в определенном биологическом состоянии. Мы можем, например, использовать образец крови человека, чтобы определить, какие гены активны в любой момент времени, например, когда он или она испытывает странный медицинский симптом. Но в отличие от ДНК, которая больше похожа на статический проект биологии человека, мРНК динамична. В зависимости от того, что люди делают — курят, едят жирную пищу, бегают, что угодно — это может изменить способ выражения генов, и мы можем использовать эти шаблоны выражения для расшифровки всевозможных рисков для здоровья или воздействия.

2. Как вы используете транскриптомику, чтобы сосредоточиться на причине трудно диагностируемых заболеваний?

Монтгомери: Прямо сейчас с помощью секвенирования генома мы можем идентифицировать икоты в ДНК, такие как мутации, которые более широко известны как варианты генов. Но у всех нас есть множество вариантов этих генов, и не все они плохие; некоторые не имеют никакого эффекта. С секвенированием транскриптома мы можем видеть, нормально ли функционируют эти гены, варианты и все. Иногда ген, который выглядит хорошо на уровне своей ДНК, на самом деле работает со сбоями, производя, например, слишком много или слишком мало белка. И мы можем обнаружить это из транскриптома.

Итак, при оценке транскриптома пациента мы уделили особое внимание уровню экспрессии генов и тому, как этот уровень сравнивается с уровнями у здоровых людей, а также тому, что называется сплайсингом. необработанная последовательность РНК после транскрипции — соединяется вместе для получения правильной последовательности мРНК.

3. Можете ли вы привести пример случая, когда транскриптомика помогла определить причину редкого заболевания?

Монтгомери: у нас была женщина, у которой были проблемы с нормальным развитием. После нормального развития до 18 месяцев у нее начались проблемы с контролем головы и речью; в 21 месяц у нее начались толчки; и в 22 месяца судороги. Итак, мы провели секвенирование ДНК и обнаружили около 110 различных генов, которые могли быть причиной проблемы. Но, добавив информацию из ее транскриптома, мы в конечном итоге смогли сосредоточиться на одном конкретном гене, потому что мы видели определенную аномалию в мРНК. Нарушение, которое мы обнаружили, отражало знание литературы из аберрантных паттернов мРНК, которые могут приводить к симптомам, сходным с ее. Таким образом, использование транскриптома позволило нам сузить очень большое количество генов-кандидатов до одного, что дало нам реальную тягу в этом случае. Мы надеемся, что в будущем мы сможем использовать эту информацию при разработке новых подходов к генной терапии, поскольку эта область продолжает развиваться.

4. Как часто диагнозы редких заболеваний получают данные транскриптома?

Монтгомери: с помощью секвенирования генома мы можем найти многообещающие генные кандидаты для людей, которые поступают с невыявленными редкими заболеваниями в 30-50% случаев. После этого существует диагностический лабиринт различных вещей, которые человек может пройти, чтобы выяснить, что происходит. Там может быть фактор окружающей среды, который влияет на их болезнь. Или, возможно, есть несколько генов, участвующих в их болезни. Эти люди сталкиваются с поиском следующего этапа интерпретации заболевания. Поэтому в этом исследовании мы спросили: «Если бы мы использовали секвенирование транскриптома и применили его при действительно широком спектре расстройств, скольким людям мы могли бы помочь найти диагноз или более конкретную информацию о том, что вызывает их расстройство?» Мы обнаружили, что для дополнительных 8 процентов пациентов мы могли найти причину их заболевания, а для еще 17 процентов мы смогли сузить гены-кандидаты, чтобы понять, что стоит за их заболеванием. Итак, в целом, примерно четверть случаев мы получаем улучшенную тягу в плане приближения к диагнозу. Мы думаем, что это только нижняя граница того, что возможно.

5. Как вы считаете, этот подход вписывается в здравоохранение?

Монтгомери. Ученые в этой области действительно пытаются подумать о том, как мы можем создавать и использовать технологии, которые оказывают максимально возможное влияние на человека и предназначены не только для избранных. Это правда, что некоторые технологии секвенирования все еще очень дороги, но мы наблюдали резкое снижение стоимости секвенирования генома за последние 20 лет, особенно в последнее десятилетие. И чтобы получить последовательность отдельных транскриптомов сейчас стоит порядка пары сотен долларов. Я ожидаю, что эти подходы будут становиться все дешевле и доступнее, особенно когда исследователи и врачи продолжают демонстрировать ценность и полезность этих подходов в клинике.

Кроме того, я думаю, что публика станет более привычной не только к пониманию их генома и вариантов ДНК, но и к тому, что в функциональных выходах их генома, таких как мРНК и белки, содержится ценная информация. Это может предоставить действительно подробную информацию об окружающей среде, в которой они живут, о процессе старения, о том, как они могут реагировать на определенные лекарства, о всевозможных вещах, для которых у нас сейчас просто нет хороших тестов. Я думаю, что в будущем люди получат свои транскрипты последовательно несколько раз в течение своей жизни, точно так же, как у них может быть измерено количество клеток крови при клиническом посещении. Я не думаю, что это слишком далеко, чтобы представить, что в дальнейшем врачи смогут более регулярно получать доступ к профилям транскриптома своих пациентов, чтобы лучше информировать о помощи.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *