Опубликовано : Май 30, 2020

Как предотвратить проникновение коронавируса в клетку-хозяина

Как можно предотвратить проникновение коронавируса в клетку-хозяина
                Маурицио Пеллеккия (слева) и Карло Баджо. Предоставлено: Кэрри Розема.

Как предотвратить попадание нового коронавируса в клетку-хозяина, чтобы предотвратить заражение? Команда ученых-медиков сделала открытие, которое указывает на решение.
                                                                                       

Ученые во главе с Маурицио Пеллеккией из Медицинского факультета Калифорнийского университета в Риверсайде сообщают в журнале Molecules, что две протеазы — ферменты, расщепляющие белки — расположены на поверхности клетки-хозяева и ответственные за обработку проникновения вируса могут быть ингибированы. Такое ингибирование протеазы предотвратит проникновение SARS-CoV2, коронавируса, ответственного за COVID-19, в клетку-хозяина.

Исследование представлено в качестве обложки журнала (том 25, выпуск 10).

Спайк гликопротеин

На внешней поверхности коронавирусов содержится критический белок, называемый шиповым гликопротеином или S-гликопротеином. Ответственный за придание коронавирусу его типичной формы кроны, S-гликопротеин необходим для проникновения вирусных частиц в клетки-хозяева. Однако протеазы клетки-хозяина должны сначала обработать или разрезать этот вирусный поверхностный белок, чтобы вирус проник в клетки.

Лаборатория Pellecchia и др. признали, что в дополнение к ранее идентифицированной протеазе, названной TMPRSS2, новый коронавирус SARS-CoV2 также может обрабатываться дополнительной человеческой протеазой, называемой фурином, для проникновения вируса.

«Использование протеазы фурина хозяина для процессинга является общим механизмом проникновения в клетки как вирусных слитых белков, так и определенных бактериальных токсинов», — сказал Пеллеккия, профессор биомедицинских наук, возглавлявший исследовательскую группу. «SARS-CoV2 также использует этот механизм. Характер» протеолитического расщепления «в его S-гликопротеине может определять, может ли этот вирус передаваться различным видам, например, от летучих мышей или верблюдов человеку».

Слитый белок сочетает в себе признаки более чем одного белка. Протеолитическое расщепление относится к процессу разрыва пептидных связей между аминокислотами в белке, что приводит к разрезанию белка.

S-гликопротеин коронавируса содержит три сайта расщепления, которые обрабатывают протеазы-хозяева человека. Точная природа и последовательность этих сайтов расщепления, а также их соответствующие протеазы процессинга, могут определять уровень патогенности и может ли вирус скрещиваться с видами.


            Как можно предотвратить проникновение коронавируса в клетку хозяина
                Обложка журнала «Молекулы» (том 25, выпуск 10). Предоставлено: Молекулы, MDPI.

В центре внимания ингибиторы

Pellecchia объяснил, что токсин сибирской язвы, похожий на SARS-CoV2, требует обработки человеческим фурином для заражения макрофагами, типом белых кровяных клеток. Используя токсин сибирской язвы в качестве модельной системы, его команда обнаружила, что ингибитор как TMPRSS2, так и фурина в клеточных и животных моделях может эффективно подавлять проникновение в клетки токсина.

Клиническое исследование с участием пациентов с COVID-19 недавно началось с использованием камостата с ингибитором TMPRSS2.

«Однако мы обнаружили, что камостат является плохим ингибитором фурина», — сказал Пеллеккия. «Поэтому наше текущее исследование призывает к разработке дополнительных ингибиторов протеаз или коктейлей-ингибиторов, которые могут одновременно воздействовать как на TMPRSS2, так и на фурин и подавлять проникновение SARS-CoV2 в клетку-хозяина».

Pellecchia добавил, что до настоящего времени наличие сайта расщепления фурином в SARS-CoV2 было связано с повышенной патогенностью. Но генетическая элиминация фурина в клеточных лабораторных исследованиях не смогла остановить проникновение вируса, предполагая, что TMPRSS2 остается наиболее важной протеазой.

Используя пептидные последовательности из S-гликопротеина SARS-CoV2, однако, его команда теперь продемонстрировала, что новые мутации в этом штамме коронавируса привели к эффективной и увеличенной обработке проникновения вируса фурином и TMPRSS2.

«Другими словами, SARS-CoV2, в отличие от других менее патогенных штаммов, может более эффективно использовать обе протеазы, TMPRSS2 и фурин, для начала инвазии клеток-хозяев», — сказал Пеллеккия. «В то время как TMPRSS2 более распространен в легких, фурин экспрессируется в других органах, что, возможно, объясняет, почему SARS-CoV2 способен проникать и повреждать несколько органов».

Лаборатория Pellecchia уже определила сильнодействующие и эффективные доклинические ингибиторы фурина и продемонстрировала, что эти ингибиторы могут быть разработаны в качестве потенциальных препаратов COVID-19, возможно, в сочетании с такими препаратами, как камостат, ингибитор TMPRSS2.

Требуется финансирование

«Мы ищем дополнительное финансирование для разработки и разработки двойных ингибиторов, которые могут одновременно воздействовать как на TMPRSS2, так и на фурин», — сказал Пеллеккия. «Финансирование позволило бы нам исследовать новые возможные эффективные терапевтические средства против COVID-19 и поддержать исследования, которые могли бы иметь далеко идущие применения для предотвращения возможных будущих пандемий, возникающих в результате сходных активирующих мутаций в других вирусных штаммах».

Пеллеккия, заведующая кафедрой исследований рака Дэниела Хейса в Медицинской школе UCR, присоединилась к исследованиям Элизы Бариле, Карло Баджо и Луки Гамбини из UCR; и Сергей А. Ширяев и Алекс Ю. Стронгин из Института медицинских открытий им. Сэнфорда Бернхэма Пребиса в Ла-Холье.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *