Опубликовано : Авг 24, 2020

Мутация, смягчающая SARS-CoV-2

Мутация, смягчающая SARS-CoV-2
Раскрашенная электронная сканирующая микрофотография клетки, инфицированной частицами вируса SARS-CoV-2 (желтый), выделенной из образца пациента. Фото: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальные институты здравоохранения США.

Как и любой другой организм на планете, вирус SARS-CoV-2 подвержен естественному генетическому разнообразию, которое может возникнуть в результате мутаций. С тех пор, как в мире обрушился коронавирус 2 (SARS-CoV-2) тяжелого острого респираторного синдрома, возникли опасения, что мутации могут привести к появлению более инфекционных или даже более смертельных штаммов коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). К счастью, может быть и обратное.

Вместе с моими коллегами из Сингапурской иммунологической сети (SIgN) и сотрудниками из институтов по всему Сингапуру я исследовал генетический вариант SARS-CoV-2, который привел к менее тяжелой форме заболевания с приглушенным иммунным ответом, более легким. инфекции и лучшие клинические исходы. Я буду обсуждать наши выводы, которые мы опубликовали в The Lancet.

Генетическая изменчивость SARS-CoV-2

В геноме SARS-CoV-2 выявлено множество вариантов. Поскольку такая генетическая изменчивость может трансформироваться в различные особенности, которые влияют на вирус по-разному, существует интерес к идентификации вариантов и их эффектов. Например, варианты в иммунных мишенях или в областях вируса, на которые нацелены диагностические тесты, могут иметь серьезные последствия для нашей борьбы с вирусом. Генетические вариации могут также повлиять на степень передачи и вирулентности вируса, вызывая опасения по поводу более опасных штаммов.

Мы сосредоточили наше исследование на конкретном варианте, который был обнаружен с помощью обычного секвенирования генома SARS-CoV-2 в группе случаев в Сингапуре, которые произошли в период с января по февраль этого года. Это секвенирование было выполнено в Медицинской школе Duke-NUS, а также в Национальной лаборатории общественного здравоохранения (NPHL), входящей в состав Национального центра инфекционных заболеваний при Министерстве здравоохранения Сингапура.

Этот вариант представляет собой делецию 382 нуклеотидов, поэтому мы называем его вариантом ∆382. Делеция расположена в области генома, называемой областью открытой рамки считывания 8 (ORF8), известной горячей точкой для мутаций и генетической изменчивости коронавирусов. В этом случае делеция привела к удалению последовательности, регулирующей транскрипцию ORF8, что означает, что белок ORF8 не продуцируется.

Еще во время эпидемии атипичной пневмонии 2002–2003 годов делеция 29 нуклеотидов в ORF8 привела к появлению варианта вируса, который не мог реплицироваться так же эффективно, как вирус дикого типа. Это наблюдение привело к некоторым предположениям, что это могло привести к более легкому заболеванию, хотя в то время это не было исследовано.

Мы решили, что стоит изучить вариант ∆382 дополнительно. Мои коллеги из NPHL и Duke-NUS сначала проверили 131 пациента в семи государственных больницах Сингапура с подтвержденными ПЦР инфекциями SARS-CoV-2 и обнаружили, что этот вариант присутствовал примерно у 30% пациентов. Из этих 131 пациента 29 (22%) были носителями только вируса варианта ∆382, а 10 (8%) имели смесь вирусов как дикого типа, так и вируса варианта ∆382. Подобные варианты с делециями разной длины в ORF8 наблюдались также в других странах, таких как Бангладеш, Австралия и Испания.

Удаление в действии

Учитывая то, что мы знаем о регионе ORF8 и аналогичной делеции в SARS-CoV, мы хотели определить, влияет ли вариант ∆382 на тяжесть последующей инфекции SARS-CoV-2. Таким образом, врачи из нашей команды изучили клинические особенности пациентов, используя потребность пациентов в дополнительном кислороде в качестве меры тяжести инфекции, чтобы сравнить пациентов, инфицированных этим вариантом, с пациентами, инфицированными SARS-CoV-2 дикого типа. вирус.

Интересно, что пациенты с вариантом ∆382 реже нуждались в дополнительном кислороде. Хотя у всех групп пациентов пневмония развивалась с одинаковой скоростью, ни одному из пациентов в группе только ∆382-варианта не требовался дополнительный кислород. У них также реже развивалась гипоксия, опасное состояние кислородной недостаточности, которое возникает в тяжелых случаях COVID-19.

Не только это, но и у пациентов, инфицированных вариантом Δ382, также были более низкие концентрации провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые сильно связаны с тяжелым COVID-19. Примечательно, что они показали более низкие концентрации факторов роста, связанных с повреждением и регенерацией легких, что позволяет предположить, что инфекция была недостаточно серьезной, чтобы повредить легкие.

Пациенты с вариантом Δ382 также имели лучший иммунный ответ: дальнейший иммунологический анализ показал, что у них была более эффективная регуляция тромбоцитов и Т-клеточные ответы на ранней стадии инфекции, что обычно серьезно нарушается при инфекции SARS-CoV-2. . Вместо этого пациенты с этим вариантом показали более устойчивую продукцию цитокина, называемого IFN-γ, что могло быть причиной наблюдаемых быстрых и эффективных иммунных ответов.

Эти наблюдения подтвердились даже после того, как мы повторно классифицировали группу пациентов по возрасту и наличию сопутствующих заболеваний. Из-за этого мы подозреваем, что этот вариант каким-то образом вызывает пониженную провоспалительную реакцию и более низкий, менее разрушительный цитокиновый шторм, что привело к более легкой форме заболевания COVID-19.

Наши наблюдения и результаты подтверждают предположение о том, что ∆382-вариант SARS-CoV-2 связан с более легкой инфекцией и лучшими клиническими исходами. Однако мы пока не знаем, почему это так. В отличие от делеции 29 нуклеотидов в вирусе SARS-CoV, тесты показали, что вариант Δ382 не влияет на то, насколько хорошо реплицируется вирус SARS-CoV-2, о чем свидетельствуют аналогичные вирусные нагрузки, наблюдаемые у пациентов с Δ382 и без него. вариант.

Это может быть белок ORF8, хотя точная функция этого белка в SARS-CoV-2 остается неясной. Однако есть свидетельства того, что он играет важную роль. Одно исследование показало, что это может помочь вирусу избежать иммунного обнаружения, в то время как другое показало, что ORF8 часто является ранней мишенью для человеческих антител во время заражения SARS-CoV-2. Принимая во внимание все это, мы предполагаем, что варианты ∆382 могут быть менее эффективными в установлении инфекции у нового хозяина из-за потери функций иммунного уклонения, обеспечиваемых ORF8. Следовательно, потенциальные терапевтические стратегии могут предусматривать ингибирование ORF8.

Надежда на будущее

Так что все это значит? Интересно предположить, как более глубокое понимание этих генетических вариантов может помочь будущим методам лечения или вакцинам использовать их. Если делеции в ORF8 действительно приводят к более легкой инфекции, как это происходит в варианте ∆382, это может иметь значение, например, для разработки вакцин. Поскольку он вызывает менее тяжелую форму инфекции и эффективный иммунный ответ, этот естественный вариант может служить ослабленной живой вакциной.

В будущем моя команда и я хотели бы работать над расшифровкой молекулярных механизмов вариантов, которые управляют различными иммунными ответами. На данный момент я хочу поблагодарить своих сотрудников из Национального центра инфекционных заболеваний, Министерства здравоохранения, Медицинской школы Duke-NUS, Центра горизонтальных технологий инфекционных заболеваний (ID HTC) и Института биоинформатики (BII) A * STAR за их работу. в этой статье, от сбора клинических образцов до проведения экспериментов и анализа данных./p>

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *