Опубликовано : Авг 27, 2020

Гидроксихлорохин не подавляет инфекцию SARS-CoV-2 в доклинических моделях

Гидроксихлорохин не подавляет инфекцию SARS-CoV-2 в доклинических моделях
Чипы человеческих органов, выстланные клетками легких, первоначально разработанные в Институте Висса, были одной из сложных моделей in vitro, используемых для демонстрации того, что лекарства не оказывают значительного влияния на скорость инфицирования человеческих клеток. Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

Международное сотрудничество исследователей из более чем 80 стран пришло к выводу, что хлорохин (CQ) и гидроксхлорохин (HCQ) вряд ли окажут клиническое воздействие на COVID-19. В новом комментарии, написанном в соавторстве с директором-основателем Wyss Дональдом Ингбером, доктором медицины, доктором философии, группа ученых описывает многочисленные недавние исследования чипов органов человека и других мульти-тканевых моделей in vitro, мышей, хомяков и других животных. человеческие приматы, все из которых убедительно указывают на то, что препараты не обладают эффективностью, предполагаемой более ранними результатами, полученными в исследованиях in vitro на культивируемых клеточных линиях. Статья была опубликована сегодня в Nature Communications.

«Учитывая срочность поиска лечения COVID-19, перепрофилирование существующих лекарств — более быстрый подход, чем разработка совершенно новых лекарств с нуля. Но, как мы видели, шумиха вокруг гидроксихлорохина и хлорохина как потенциальных методов лечения была основана на исследованиях, которые не совсем точно отражают их воздействие на людей «, — сказал Ингбер, который также является профессором биологии сосудов Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы Джуды Фолкмана и профессором биоинженерии в Гарвардской инженерной школе им. Джона А. Полсона. и прикладные науки (SEAS). «Рекламирование их как» чудодейственных лекарств «до того, как они прошли тщательную и систематическую оценку, было чрезвычайно пагубным для борьбы с COVID-19, и в этой статье авторы, работающие в независимых лабораториях по всему миру, выделяют многочисленные исследования, которые все предполагают, что эти препараты должны никогда не считались эффективным лечением «.

В феврале 2020 года, когда вспышка COVID-19 набирала обороты, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) созвала специальную рабочую группу ученых для поощрения открытого доступа к данным, помощи во избежание дублирования усилий и уменьшения зависимости от экспериментов на животных. в поисках методов лечения инфекции SARS-CoV-2. Предварительные исследования, проведенные с использованием культивированных клеток Vero, которые получены из клеток почек, выделенных из африканской зеленой обезьяны, показали, что CQ и HCQ могут снизить вероятность или тяжесть инфекции SARS-CoV-2. Однако хорошо известно, что клетки, выращенные в чашке, особенно из нечеловеческих видов, являются плохим показателем для человеческого организма.

Мышей регулярно используют для тестирования потенциальных лекарств, но животные от природы устойчивы к SARS-CoV-2; в результате необходимо либо адаптировать вирус, чтобы сделать его более заразным, либо необходимо изменить естественное состояние мышей, чтобы допустить заражение, и то и другое может поставить под угрозу актуальность результатов, полученных в результате этих исследований. Тем не менее, работа соавтора Мэтью Фримана, доктора философии. Адъюнкт-профессор микробиологии и иммунологии Медицинской школы Университета Мэриленда продемонстрировал, что когда мышам вводили CQ или HCQ, а затем подвергали воздействию адаптированного к мышам штамма SARS-CoV, воспаление легких у обработанных мышей уменьшалось по сравнению с необработанными мышами. Однако не было никакой разницы в количестве вируса, присутствующего в их легких, что позволяет предположить, что CQ и HCQ не оказывали эффективного противовирусного эффекта in vivo.

Стремясь предоставить более точные данные о потенциальной активности препаратов у людей, чем можно было бы получить на клетках или мышах in vitro, соавторы новой статьи курировали исследовательские проекты в нескольких разных странах, которые оценивали CQ и HCQ. Активность против SARS-CoV-2 на человеческих чипах органов и других более сложных моделях тканей человека in vitro, а также на хомяках и двух видах приматов, кроме человека.

Чипы из легких человека, разработанные в Wyss Institute и коммерциализированные Emulate, Inc., были использованы для тестирования эффекта CQ на клетки легких, инфицированные псевдовирусами SARS-CoV-2 (частицы лентивируса, сконструированные для экспрессии спайкового белка SARS-CoV-2) . CQ существенно не подавлял репликацию псевдотипных вирусов SARS-CoV-2 Spike в клетках легких, а более поздние результаты подтвердили, что HCQ также неэффективен. Тем временем во Франции группа исследователей из Inserm разработала еще одну сложную модельную систему человека in vitro под названием MucilAir, которая получена из первичных носовых или бронхиальных клеток, дифференцированных и культивируемых на границе раздела воздух/жидкость. В соответствии с выводами Института Висса, Инсерм пришел к выводу, что HCQ не оказывает значительного подавления инфекции SARS-CoV-2 на их модели респираторной ткани человека.

В отличие от мышей, хомяки от природы восприимчивы к вирусу SARS-CoV-2 и, следовательно, представляют собой более точную модель заражения человека на грызунах. Независимые группы в Katholieke Universiteit (KU) Leuven, Бельгия и Rocky Mountain Laboratories (RML) в Монтане, США, исследовали влияние HCQ на хомяков, как отдельно, так и в сочетании с азитромицином, антибиотиком, который также предназначен для лечения COVID-19 у людей. В исследованиях KU Leuven у инфицированных хомяков, которым вводили только HCQ, не наблюдалось значительного снижения обнаруживаемой вирусной РНК в легких, а у хомяков, которым вводили HCQ с азитромицином, наблюдалось 3-кратное увеличение вирусной РНК. Исследования RML проверяли эффективность HCQ как профилактического средства для предотвращения инфекции SARS-CoV-2, так и в качестве лечения после инфекции, и не выявили значительных различий в инфекции, прогрессировании заболевания, репликации вируса или выделении вируса между группами, получавшими HCQ, и контрольной группой. .

Тестирование лекарств на приматах, отличных от человека, — большой шаг вперед к их тестированию на людях, и две группы оценили влияние HCQ на инфекцию SARS-CoV-2 у двух разных видов приматов. Исследователи из Inserm изучали макак cynomolgus и не обнаружили значительной противовирусной или клинической пользы HCQ при профилактическом применении или после инфекции, в нескольких разных дозах, с азитромицином или без него. Вирусная нагрузка в дыхательных путях животных, поражения, наблюдаемые при компьютерной томографии грудной клетки, и клинические признаки были сопоставимы в группах, получавших лечение, и в группах, не получавших лечения. Исследователи RML провели аналогичные исследования на макаках-резус и обнаружили, что у животных в группах, получавших HCQ, и в контрольной группе развивалось аналогичное легкое или умеренное заболевание как при профилактическом, так и после инфицирования HCQ, и наблюдались неразличимые репликация и выделение SARS-CoV-2 в нижних отделах. и верхние дыхательные пути.

«Тот факт, что все эти исследования на разных моделях дали одинаковые результаты, действительно убедительно свидетельствует о том, что эти препараты вряд ли будут эффективны для людей, и мы должны потратить свое время и силы на изучение других вариантов», — сказал Фриман . Институт Висса также сотрудничает с лабораторией Frieman в рамках финансируемого DARPA проекта по выявлению и тестированию дополнительных лекарств, которые можно использовать для лечения или профилактики COVID-19.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *