Опубликовано : Сен 10, 2020

Для эффективной вакцины против COVID не ограничивайтесь антителами к Т-клеткам

Для эффективной вакцины против COVID не ограничивайтесь антителами к Т-клеткам
Изображение SARS-CoV-2, коронавируса, вызывающего COVID-19. Белки-шипы выделены красным. Предоставлено: Центры по контролю и профилактике заболеваний.

Более 100 компаний начали разработку вакцины против COVID-19, поскольку правительство США настаивает на развертывании вакцины с «высокой скоростью» — возможно, к концу года, — но установленная планка для эффективного и длительного По словам Марка Хеллерстайна из Калифорнийского университета в Беркли, вакцина слишком мала и может оказаться опасной.

Большинство разработчиков вакцин стремятся получить устойчивый ответ антител, чтобы нейтрализовать вирус, и в качестве иммунизирующего антигена сосредотачиваются на одном белке, называемом спайковым белком. Тем не менее, убедительные доказательства показывают, что оба этих подхода проблематичны, сказал Хеллерштейн, профессор диетологии и токсикологии Калифорнийского университета в Беркли.

Лучшая стратегия — извлечь урок из одной из лучших вакцин в мире — вакцины против желтой лихорадки 82-летней давности, которая стимулирует длительный защитный Т-клеточный ответ. Т-клетки — это иммунные клетки, которые непрерывно наблюдают за телом в течение десятилетий и готовы быстро отреагировать, если вирус желтой лихорадки будет обнаружен снова.

«Мы знаем, как выглядят действительно хорошие вакцины от вирусных инфекций», — сказал Хеллерштейн. «Пока мы проводим испытания фазы 2, нам необходимо изучить подробную реакцию Т-клеток, а не только антител, и сопоставить эти ответы с тем, у кого все хорошо или плохо в течение следующих нескольких месяцев. Тогда, я думаю, у нас будет хорошее представление о лабораторных характеристиках работающих вакцин. Если мы это сделаем, мы сможем выбрать хорошие «.

Используя метод, разработанный и усовершенствованный лабораторией Хеллерстайна за последние 20 лет, который оценивает продолжительность жизни Т-клеток, теперь можно сказать в течение трех или четырех месяцев, будет ли конкретная вакцина обеспечивать жизнеспособность клеток и стойких Т-клеток. клеточно-опосредованная защита.

Хеллерштейн изложил свои аргументы в обзорной статье, опубликованной сегодня в журнале Vaccine.

«Здесь не так много места для серьезной ошибки», — сказал Хеллерштейн. «Мы не можем просто пойти вниз по менее оптимальному или даже опасному пути. Последнее, чего мы хотим, — это чтобы иммунизированные люди заболели через несколько месяцев или год или заболели сильнее, чем они могли бы. или одобрение испытаний вакцины обязано убедиться, что мы рассматриваем качество и устойчивость Т-клеточного ответа. И это не приведет к задержке процесса лицензирования «.

Неуместное внимание к антителам

Хеллерштейн указывает, что антитела не являются основным защитным ответом на заражение коронавирусом, семейством вирусов, которое включает SARS-CoV-2. Действительно, высокие уровни антител к этим вирусам связаны с ухудшением симптомов заболевания, а антитела к коронавирусам, включая SARS-CoV-2, не сохраняются очень долго.

Это было отмечено у людей, инфицированных первым вирусом SARS, SARS-CoV-1, в 2003 году. У пациентов с SARS, которые впоследствии умерли, были более высокие уровни антител во время острой инфекции и более тяжелое клиническое повреждение легких по сравнению с пациентами с SARS, которые продолжали выздоравливать. . При MERS, который также является коронавирусной инфекцией, выжившие с более высокими уровнями антител испытывали более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии и нуждались в большей поддержке аппарата искусственной вентиляции легких по сравнению с субъектами, у которых не обнаруживались антитела.

Для эффективной вакцины против COVID не ограничивайтесь антителами к Т-клеткам
Иммунная система осуществляет несколько типов атак против вторгающихся вирусов, включая выработку антител (Ab) для нейтрализации вируса, B-клетки, которые увеличивают выработку антител, и T-клетки CD4 и CD8 для уничтожения инфицированных вирусом клеток. В коронавирусах, таких как вирус COVID-19, Т-клетки, по-видимому, обеспечивают наиболее длительную защиту от инфекции. Предоставлено: Марк Хеллерстайн.

Напротив, высокие уровни Т-лимфоцитов у пациентов с SARS и MERS коррелировали с лучшими результатами. То же самое до сих пор происходило и с пациентами с COVID-19.

«Сильный ответ антител коррелирует с более тяжелым клиническим заболеванием при COVID-19, в то время как сильный ответ Т-клеток коррелирует с менее тяжелым заболеванием. А антитела были недолговечными по сравнению с вирусореактивными Т-клетками в вылечили больных атипичной пневмонией «, — сказал Хеллерштейн.

По его словам, больше всего беспокоит то, что антитела также могут усугубить последующие инфекции, вызывая так называемое антитело-зависимое усиление. Две вакцины — одна против коронавируса у кошек и другая против лихорадки денге, флавивируса, поражающего людей, — пришлось отозвать, поскольку индуцированные ими антитела вызвали потенциально смертельные реакции. Если антитело слабо связывается с этими вирусами или падает до низкого уровня, оно может не «нейтрализовать» вирус, а вместо этого помочь ему проникнуть в клетки.

Зависимое от антител усиление хорошо известно при таких заболеваниях, как лихорадка денге и Зика. Недавнее исследование Калифорнийского университета в Беркли в Никарагуа показало, что антитела, вырабатываемые после заражения вирусом Зика, могут вызывать тяжелые заболевания, в том числе смертельную геморрагическую лихорадку, у тех, кто позже инфицирован лихорадкой денге, родственным вирусным заболеванием. Эта опасная перекрестная реакция может также происходить с антителами, вырабатываемыми вакциной. Хеллерстайн отметил, что устойчивый Т-клеточный ответ является ключом к поддержанию высоких уровней антител и может предотвратить или противодействовать антителозависимому усилению.

Т-клетки — надежная защита

Хеллерштейн в первую очередь изучает динамику метаболических систем, маркируя белки и клетки организма нерадиоактивным изотопом водорода, дейтерия, и отслеживая их в организме. Он начал изучать рождаемость и смертность Т-клеток у пациентов с ВИЧ/СПИДом более 20 лет назад, используя сложные масс-спектрометрические методы, разработанные его лабораторией.

Затем, три года назад, он объединился с иммунологом Рафи Ахмедом и его коллегами из Университета Эмори, чтобы определить, как долго Т-клетки, индуцированные вакциной против желтой лихорадки, остаются в крови. Удивительно, сказал он, те же самые Т-клетки, которые были созданы для атаки вируса желтой лихорадки в течение первых нескольких недель после вакцинации живым вирусом, все еще были в крови и реагировали на вирус спустя годы, показывая удивительно долгую продолжительность жизни. Он и его команда подсчитали, что Т-клетки против желтой лихорадки действовали не менее 10 лет, а возможно, и намного дольше, обеспечивая длительную защиту от всего лишь одного укола. Их долгая продолжительность жизни позволяет этим клеткам развиваться в уникальный тип защитных иммунных клеток.

«Они (Т-клетки) представляют собой своего рода взрослые стволовые клетки, которые молча сидят в очень небольшом количестве в течение многих лет или десятилетий, но когда они видят вирусный антиген, они сходят с ума — делятся как сумасшедшие, выделяют цитокины и другие вещи, которые помогают нейтрализовать вирус «, — сказал он. «Они подобны закаленным старым солдатам, спокойно отдыхающим в поле, готовым взорваться при первых признаках беды».

Тот же метод мечения дейтерием можно использовать для измерения стойкости Т-клеточного ответа вакцины COVID-19, что поможет определить лучшие вакцины-кандидаты на время проведения испытаний, сказал он.

«На мой взгляд, мы можем сказать вам о качестве и долговечности вашего Т-клеточного ответа в течение нескольких месяцев», — сказал он. «Эти тесты можно использовать для оценки вакцин: воспроизводит ли вакцина-кандидат те критерии, которые мы видим в высокоэффективных вакцинах, например против оспы и желтой лихорадки?»

Для эффективной вакцины COVID не ограничивайтесь антителами к Т-клеткам
Профиль проектов вакцины COVID-19 с разбивкой по антигенной мишени по состоянию на 7 сентября 2020 г. Столбцы 2–6, охватывающие всего 132 вакцины-кандидата, представляют вакцины, нацеленные на некоторую часть шипового белка (S) или рецепторсвязывающего домена ( RBD), к которому привязывается шип. Некоторые вакцины (множественные) нацелены на более чем один антиген. Кредит: Природа.

Хеллерштейн сказал, что он был мотивирован написать обзор роли антител по сравнению с Т-клетками в защитном иммунитете против SARS-Cov-2, когда услышал от экспертов по разработке вакцин, что компании, вероятно, не будут заинтересованы в тестировании чего-либо, кроме ответ антител. Причина заключалась в том, что это замедлит процесс утверждения или даже может вызвать проблемы с вакциной.

«Честно говоря, именно поэтому я написал этот обзор, потому что был так расстроен этим ответом», — сказал он. «В этот исторический момент, как мы можем не знать ничего, что могло бы нам помочь? Нам нужно выйти за рамки узкого внимания к антителам и взглянуть на широту и долговечность Т-клеток».

Тревожный акцент на спайковом протеине

Хеллерштейн также был встревожен тем, что большинство разрабатываемых вакцин сосредоточено исключительно на индукции антител против только одного белка или антигена вируса COVID-19: белка-шипа, который находится на поверхности вируса и открывает дверь в камеры. Но важные новые исследования показали, что естественная инфекция SARS-CoV-2 стимулирует широкий Т-клеточный ответ против нескольких вирусных белков, а не только против белка спайков.

Т-клетки, образующиеся у пациентов с атипичной пневмонией после естественного инфицирования, также очень долгоживущие, — сказал он. Недавнее исследование показало, что пациенты, выздоровевшие от инфекции SARS-CoV-1 в 2003 году, вырабатывали CD4 и CD8 Т-клетки, которые все еще присутствуют 17 лет спустя. Эти Т-клетки также реагируют на белки современного SARS-CoV-2, которым пациенты никогда не подвергались, что указывает на то, что Т-клетки обладают перекрестной реактивностью против различных коронавирусов, включая коронавирусы, вызывающие простуду.

Все эти результаты ставят под сомнение то, что ограничение вакцины одним белком, а не набором вирусных белков, которым подвергается организм при естественной инфекции, вызывает такую ​​же широкую и длительную защиту Т-клеток, которая наблюдается. после естественного заражения.

Напротив, вакцины, подобные вакцине против желтой лихорадки, в которых используются аттенуированные вирусы — вирусы, которые делятся, но являются калеками и не могут причинить вред организму, — как правило, вызывают устойчивый, длительный и широкий иммунный ответ.

«Если вы собираетесь одобрить вакцину на основе лабораторного маркера, ключевой вопрос:» Какое отношение она имеет к защитному иммунитету? » Я считаю, что Т-клетки гораздо лучше коррелировали, чем антитела, с защитным иммунитетом против коронавирусов, в том числе этого коронавируса. А Т-клетки не показали параллели в COVID-19 с антителозависимым усилением, которое могло бы ухудшить, а не улучшить , — сказал он.

Эффективность и долговечность первых вакцин против COVID-19 могут в течение многих лет влиять на и без того сомнительное отношение общественности к вакцинам, предупредил он.

«Это будет кошмар для общественного здравоохранения и» доверия к медицине «с потенциальными последствиями в течение многих лет, включая усиление противовакцинных сил, если иммунная защита ослабнет или разовьется усиление антител, и мы столкнемся с повторяющимися угрозы COVID-19 среди иммунизированных «, — написал он в обзорной статье.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *