Опубликовано : Сен 23, 2020

Эти гены помогают объяснить, как малярийные паразиты выживают после лечения обычными лекарствами.

Эти гены помогают объяснить, как малярийные паразиты выживают после лечения обычным лекарством
Изображение Toxoplasma gondii, заражающего клетку-хозяин. Фиолетовый цвет — это ядра клетки-хозяина и паразитов, белый — периферия паразитов, а синий — «скелет» клетки-хозяина, состоящий из белка, называемого актином. Предоставлено: Институт биомедицинских исследований Уайтхеда.

Незаменимое лекарство от малярии артемизинин действует как «бомба замедленного действия» в клетках паразитов, но за полвека, прошедшие с момента появления этого препарата, паразиты, вызывающие малярию, постепенно стали все менее и менее восприимчивыми к лечению, что угрожает попыткам глобальный контроль над болезнью.

В статье, опубликованной 23 сентября в Nature Communications, член института Уайтхеда Себастьян Луридо и его коллеги используют методы скрининга генома у родственного паразита Toxoplasma gondii (T. gondii) для выявления генов, влияющих на паразитов. восприимчивость к артемизинину. На экране выделялись два гена: один делает препарат более смертоносным, а другой помогает паразиту выжить после лечения.

Артемизинин получают из экстракта полыни сладкой (Artemisia annua) и обычно применяют против малярии в составе комбинированной терапии. «Артемизинин очень быстро убивает вызывающих малярию паразитов — он уничтожит 90 процентов паразитов в течение 24 часов», — говорит бывший научный сотрудник и соавтор исследования Клэр Хардинг, ныне научный сотрудник Университета Глазго. Как только быстродействующий препарат выводит из кровотока большую часть паразитов, таких как Plasmodium falciparum, виновника самых смертоносных форм малярии, второе лекарство уничтожает отставших, излечивая инфекцию.

«Артемизинин действует иначе, чем большинство антибиотиков», — сказал Луридо. «Вы можете думать об этом как о бомбе, которую нужно включить, чтобы она работала». Молекула, необходимая для воспламенения плавкого предохранителя лекарства, называется гемом. Гем — это небольшая молекула, которая способствует ряду клеточных функций, включая транспорт электронов и доставку кислорода к тканям в качестве компонента гемоглобина. Когда молекулы гема сталкиваются с артемизинином, они активируют лекарство, позволяя создавать небольшие токсичные радикалы, которые вступают в реакцию с белками, липидами и метаболитами внутри паразита, что приводит к его гибели.

Луридо, Хардинг и соавторы Боряна Петрова и Сайма Сидик («Мы были» командой Heme «», — сказал Хардинг) хотели понять, какие механизмы использовали менее восприимчивые паразиты, чтобы избежать активации «бомбы». Ранее Луридо и его лаборатория, занимающаяся апикомплексными паразитами, группой, в которую входят как Toxoplasma gondii, так и вызывающий малярию Plasmodium falciparum, разработали метод скрининга всего генома T. gondii для выявления полезных и вредных мутаций. По ряду причин экран не работает на паразитов Plasmodium, но Луридо предположил, что геномы связанных паразитов были достаточно похожи, чтобы этот метод мог оказаться полезным.

После проведения скрининга исследователи отметили два гена, которые являются важными факторами восприимчивости паразитов к лечению артемизинином. Один, названный Tmem14c, похоже, защищал паразитов: когда ген был нарушен в экране, паразиты стали более восприимчивыми к лечению артемизинином. Ген аналогичен гену в красных кровяных тельцах, который служит транспортером для гема и его строительных блоков, доставляя их внутрь и из митохондрии.

«Здесь может происходить то, что в отсутствие Tmem14c гем, активатор артемизинина, накапливается в митохондриях, где он синтезируется, благодаря чему митохондрии лучше активируют эту бомбу замедленного действия», — сказал Луридо. «Высокая концентрация гема в митохондриях похожа на пламя, когда происходит утечка газа».

Скрининг также выявил одну мутацию, из-за которой паразиты стали менее чувствительны к артемизинину. Мутация затронула ген DegP2, продукт которого взаимодействует с несколькими митохондриальными белками и, по-видимому, играет роль в метаболизме гема. Когда присутствовало меньше DegP2, клетки содержали меньшее количество гема, что, в свою очередь, уменьшало вероятность того, что паразиты будут убиты артемизинином.

Оба вывода подтверждают результаты других исследований, предполагающих, что метаболизм гема имеет решающее значение для восприимчивости к артемизинину. «Важно учитывать роль гема при сочетании артемизинина с другими методами лечения», — сказал Луридо. «Вам следует избегать комбинированной терапии, которая может непреднамеренно подавить уровень гема внутри паразита и тем самым снизить восприимчивость к противопаразитарным агентам».

Проект также продемонстрировал потенциал использования метода скрининга токсоплазмы в качестве модели для изучения других родственных паразитов. Скрининг подтвердил данные о токсоплазме, которые ранее были продемонстрированы на Plasmodium, предполагая, что это может быть ценным инструментом в изучении малярии и других заболеваний, вызываемых апикомплексными паразитами.

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *