Опубликовано : Сен 25, 2020

Молекула мусорщика может указывать на новое лечение атеросклероза

Молекула
Слева направо: Хуан Тао, доктор медицины, доктор философии, Шон Дэвис, доктор философии, Цзяньшен Хуанг, доктор философии, и Макрей Линтон, доктор медицины, возглавляли исследование, которое выявило потенциальное новое лечение атеросклероза. Предоставлено: Донн Джонс.

По мнению исследователей Медицинского центра Университета Вандербильта, низкомолекулярный «мусорщик», который уменьшает воспаление и образование атеросклеротических бляшек в кровеносных сосудах у мышей, потенциально может привести к новому подходу к лечению атеросклероза у людей.

Молекула-скавенджер, называемая 2-HOBA, нейтрализовала повреждающее воздействие окислительного стресса, ключевого фактора развития атеросклероза, в модели семейной гиперхолестеринемии (СГ) на мышах, сообщили исследователи 14 августа в журнале Nature Связь.

СГ — распространенная наследственная форма высокого уровня холестерина у людей, характеризующаяся сильно повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, или «плохой» холестерин) и повышенным риском ранних сердечно-сосудистых событий, включая сердечные приступы и инсульт.

Недавние исследования показали, что функция липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, или «хороший» холестерин) также нарушается у людей с СГ, и что функция ЛПВП является независимым предиктором атеросклероза и сердечно-сосудистых событий.

В первом исследовании такого рода исследователи VUMC обнаружили, что 2-HOBA предотвращает окислительную модификацию как ЛПВП, так и ЛПНП, а также других молекул, и значительно снижает развитие атеросклероза у мышей, лишенных рецептора ЛПНП, у которых есть высокий уровень холестерина и другие характеристики СГ человека.

«Лечение мышей с высоким содержанием холестерина с помощью 2-HOBA снижает модификацию ЛПВП, улучшая его функцию и уменьшая образование бляшек в артериях до 60%, не влияя на уровень холестерина в крови», — сказал соответствующий автор статьи Макрей Линтон, доктор медицины, директор липидной клиники Вандербильта и отделения исследования атеросклероза.

Хотя статины и препараты, снижающие уровень ЛПНП, могут снизить риск сердечного приступа и инсульта у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сохраняется остаточный воспалительный риск этих и других сердечно-сосудистых событий, что подчеркивает необходимость дополнительных терапевтических подходов.

Ключом к улучшению лечения может быть нацеливание на высокореактивные молекулы, называемые дикарбонилами, такие как малоновый диальдегид и изолевугландин, которые изменяют ЛПНП и ЛПВП и ухудшают их функцию.

Дикарбонилы быстро связываются с белками, образуя аддукты, нарушающие функцию белков. Образование аддуктов связано с усилением воспаления и активацией иммунных клеток, а также с образованием бляшек в артериях и гибелью клеток.

Дикарбонилы образуются в результате перекисного окисления липидов, являющегося следствием окислительного стресса. Тем не менее, попытки уменьшить окислительный стресс с помощью диетических антиоксидантов, таких как витамины C и E, не смогли снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний в большинстве клинических испытаний.

Мелкомолекулярные поглотители, которые избирательно реагируют с дикарбонилами и обезвреживают их, могут предложить более целенаправленный подход к блокированию повреждений от окислительного стресса.

2-HOBA изучается в ходе клинических испытаний на предмет его способности защищать от гипертензии, связанной с окислительным стрессом, предсердных аритмий и нейродегенерации. Клинические испытания фазы I продемонстрировали его безопасность на людях.

«Эти исследования позволили нам тщательно проверить нашу гипотезу о том, что поглощающая активность 2-HOBA обеспечивает защиту», — сказал Шон Дэвис, доктор философии, старший автор статьи и доцент фармакологии.

В текущем исследовании 2-HOBA не только уменьшал заболеваемость, но и уменьшал образование аддуктов белка дикарбонилами в HDL и LDL, а также в атеросклеротических поражениях, сказал Дэвис. Вместо этого в молекулах акцептора 2-HOBA, выделяемых с мочой животных, были обнаружены дикарбонильные аддукты.

«Наши исследования подтверждают возможность того, что реактивное удаление дикарбонила представляет собой новый терапевтический подход, помогающий снизить остаточный риск атеросклеротических ССЗ (сердечно-сосудистых заболеваний) у людей», — заключили исследователи.

В настоящее время ученые планируют клиническое исследование, чтобы определить, будет ли 2-HOBA снижать модификацию ЛПВП и ЛПНП и улучшать функцию ЛПВП у пациентов с СГ./p>

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *