Опубликовано : Сен 28, 2020

Около 14% случаев церебрального паралича могут быть связаны с генами мозговой проводки.

gene
Кредит: CC0 Public Domain

В статье, опубликованной в Nature Genetics, исследователи подтверждают, что около 14% всех случаев церебрального паралича, инвалидизирующего заболевания мозга, от которого нет лекарств, могут быть связаны с генами пациента и предполагают, что многие из этих генов контролируют подключение цепей мозга на раннем этапе развития. Этот вывод основан на крупнейшем когда-либо проводившемся генетическом исследовании церебрального паралича. Результаты привели к рекомендованным изменениям в лечении по крайней мере трех пациентов, что подчеркивает важность понимания роли генов в заболевании. Работа в значительной степени финансировалась Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS), входящим в состав Национальных институтов здравоохранения.

«Наши результаты являются самым убедительным на сегодняшний день доказательством того, что значительная часть случаев церебрального паралича может быть связана с редкими генетическими мутациями, и при этом были идентифицированы несколько ключевых генетических путей», — сказал Майкл Круер, доктор медицины, нейрогенетик из Феникса. Детская больница и Медицинский колледж Университета Аризоны — Феникс и старший автор статьи. «Мы надеемся, что это даст пациентам, живущим с церебральным параличом, и их близким лучшее понимание этого расстройства, а врачам — более четкую дорожную карту для их диагностики и лечения».

Детский церебральный паралич поражает примерно каждого 323 ребенка в США. Признаки расстройства проявляются в раннем детстве, что приводит к широкому спектру необратимых проблем с движением и осанкой, включая спастичность, мышечную слабость и ненормальную походку. Почти 40% пациентов нуждаются в помощи при ходьбе. Кроме того, многие пациенты могут страдать эпилептическими припадками, слепотой, проблемами со слухом и речью, сколиозом и умственными недостатками.

С момента его первого официального описания в 1862 году ученые горячо обсуждали, вызван ли церебральный паралич проблемами при рождении. Например, известно, что дети, рожденные недоношенными или испытывающие недостаток кровотока или кислорода во время родов, имеют больше шансов заболеть этим заболеванием. Позже исследователи пришли к выводу, что большинство (85-90%) всех случаев являются врожденными или рождены с этим заболеванием, а некоторые исследования показали, что церебральный паралич может передаваться по наследству. Несмотря на это, причины многих детских заболеваний так и не были выявлены.

Затем в 2004 году ученые обнаружили первую известную генетическую мутацию, вызывающую церебральный паралич. С тех пор было выявлено еще несколько мутаций, и, в зависимости от того, как проводился эксперимент, ученые подсчитали, что от 2 до 30% всех случаев могут быть связаны с ошибкой в ​​написании ДНК пациента. В этом исследовании исследователи подтвердили предыдущую оценку и подчеркнули, какие гены могут играть решающую роль в заболевании.

«Детский церебральный паралич — одна из старейших неразрешенных загадок неврологии. Результаты этого исследования показывают, как успехи в геномных исследованиях предоставляют ученым веские доказательства, необходимые для раскрытия причин этого и других изнурительных неврологических расстройств», — сказал Джим Кениг. Доктор философии, программный директор NINDS.

Исследование проводили Шэн Чжи (Питер) Джин, доктор философии, доцент кафедры генетики Медицинской школы Вашингтонского университета, Сент-Луис, и Сара А. Льюис, доктор философии, постдоктор. в лаборатории, которую ведет доктор Круер.

Исследователи провели поиск так называемых «de novo» или спонтанных мутаций в генах 250 семей из США, Китая и Австралии в рамках сотрудничества, которое стало возможным благодаря Международному консорциуму по геномике церебрального паралича. Считается, что эти редкие мутации происходят, когда клетки случайно делают ошибки, копируя свою ДНК при размножении и делении. Передовая методика, называемая секвенированием всего экзома, использовалась для считывания и сравнения точных кодов каждого гена, записанного в хромосомах пациентов, с генами их родителей. Любые новые различия представляют собой мутации de novo, которые произошли либо во время размножения сперматозоидов или яйцеклеток родителей, либо после зачатия.

Первоначально исследователи обнаружили, что у пациентов с церебральным параличом уровень потенциально опасных мутаций de novo выше, чем у их родителей. Оказалось, что многие из этих мутаций сконцентрированы в генах, которые очень чувствительны к малейшим изменениям буквенного кода ДНК. Фактически, они подсчитали, что около 11,9% случаев можно объяснить повреждением мутаций de novo. Это было особенно верно для идиопатических случаев, причина которых не была известна, и составляла большинство (62,8%) случаев в исследовании.

Примерно еще 2% случаев оказались связаны с рецессивными или более слабыми версиями генов. Это повысило оценку случаев, которые могут быть связаны с генетическими проблемами, с 11,9% до 14%, как сообщалось ранее.

Кроме того, результаты позволили выработать рекомендации по более индивидуальному лечению трех пациентов.

«Исследования генома человека надеются на то, что они помогут врачам найти наилучшие и наиболее персонализированные соответствия между методами лечения и заболеваниями. Эти результаты предполагают, что это возможно для некоторых пациентов с церебральным параличом», — сказал Крис Веллингтон, программа директор отдела геномных наук Национального института исследований генома человека Национального института здоровья, который также поддержал исследование.

При более внимательном рассмотрении результатов исследователи обнаружили, что восемь генов имеют две или более повреждающих мутаций de novo. Четыре из этих генов, обозначенные RHOB, FBXO31, DHX32 и ALK, были вновь вовлечены в ХП, в то время как остальные четыре были идентифицированы в предыдущих исследованиях.

Особенно удивили исследователей результаты RHOB и FBXO31. Два случая в исследовании имели одну и ту же спонтанную мутацию в RHOB. Точно так же в двух других случаях была такая же мутация de novo в FBXO31.

«Вероятность того, что это произойдет случайно, невероятно низка. Это говорит о том, что эти гены тесно связаны с церебральным параличом», — сказал доктор Джин.

Исследователи также изучили гены, лежащие в основе других нарушений развития мозга, и обнаружили, что около 28% генов церебрального паралича, выявленных в этом исследовании, были связаны с умственной отсталостью, 11% — с эпилепсией и 6,3% — с расстройствами аутистического спектра. Напротив, исследователи не обнаружили значительного совпадения между генами церебрального паралича и генами, связанными с нейродегенеративным расстройством, болезнью Альцгеймера, которая поражает мозг в более позднем возрасте.

«Наши результаты подтверждают идею о том, что церебральный паралич — это не одно узкое заболевание, а спектр пересекающихся проблем нервного развития», — сказал доктор Льюис.

Дальнейший анализ результатов показал, что многие из генов, обнаруженных в этом исследовании, в том числе шесть из восьми генов, имевших две или более мутации de novo, контролируют проводку нейронных цепей на раннем этапе развития. В частности, известно, что эти гены участвуют либо в построении белковых каркасов, которые выстилают периметры нервных цепей, либо в росте и расширении нейронов по мере их соединения.

Эксперименты на плодовых мушках, официально известных как Drosophila melanogaster, подтвердили эту идею. Для этого исследователи мутировали мух-версии генов проводников, которые они идентифицировали у пациентов с церебральным параличом. Они обнаружили, что мутации в 71% этих генов вызывают у мух проблемы с движением, включая ходьбу, поворот и равновесие. Результаты показали, что эти гены играют решающую роль в движении. По их оценкам, вероятность возникновения этих проблем составляла всего 3%, если бы они слепо мутировали любой ген в геноме мухи.

«Методы лечения пациентов с церебральным параличом не менялись на протяжении десятилетий, — сказал доктор Круер. «В будущем мы планируем изучить, как эти результаты могут быть использованы, чтобы это изменить»./P>

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *