Опубликовано : Окт 07, 2020

Исследования выявляют новую информацию для ускорения разработки лекарств на основе структуры против COVID-19

Исследование выявляет новую информацию для ускорения разработки лекарств на основе структуры против Covid-19
Структура SARS-CoV-2 Основная протеаза: (2) Кристаллы фермента, свободного от CoVID-19 — на рисунке 1 в виде кристаллов показано изображение изображения Стива со всеми разбрызганными на него фрагментами. Предоставлено: алмазный источник света.

В новом документе в Nature Communications рассказывается, как международная исследовательская группа определила потенциальные пути вперед для быстрого создания улучшенных и более эффективных соединений в борьбе с COVID-19. Работа является результатом масштабных усилий по скринингу фрагментов для разработки противовирусного средства, нацеленного на основную протеазу SARS-CoV-2. Проект возглавил Мартин Уолш, заместитель директора по естественным наукам компании Diamond Light Source; Франк фон Делфт, профессор структурной химической биологии Оксфордского университета и главный научный сотрудник I04-1/XChem в Diamond; и Нир Лондон, доцент Израильского института Вейцмана. Команда объединила масс-спектрометрию с установкой XChem в Diamond, национальном синхротроне Великобритании, чтобы быстро определить новые ведущие соединения для разработки лекарств для лечения COVID-19.

Для этого исследования, называемого скринингом кристаллографических и электрофильных фрагментов основной протеазы SARS-CoV-2, команда исследовала важный фермент SARS-CoV-2 с более чем 1250 уникальными небольшими соединениями, названными фрагментами, и выявила 74 ценные попадания фрагментов, которые можно использовать для разработки новых ингибиторов этого важного вирусного белка. В документе подробно описаны данные, а также предложены пути проектирования для продвижения к улучшенным, более мощным соединениям.

«COVID-19, вызванный SARS-CoV-2, не имеет эффективных терапевтических средств. Кроме того, не было разработано никаких противовирусных препаратов или вакцин против близкородственного коронавируса SARS-CoV-1 или MERS-CoV, несмотря на предыдущие вспышки зоонозов. Чтобы определить отправные точки для такого лечения, мы выполнили крупномасштабный скрининг электрофильных и нековалентных фрагментов с помощью комбинированного масс-спектрометрического и рентгеновского подхода против основной протеазы SARS-CoV-2, одной из двух цистеиновых вирусных протеаз, необходимых для вирусная репликация. Наш кристаллографический скрининг выявил 74 попадания, которые охватывают весь активный сайт, а также три попадания на границе раздела димеров. Эти структуры показывают пути быстрого развития более мощных ингибиторов и предлагают беспрецедентную информацию о структуре и реактивности для текущих структурных разработка лекарств против основной протеазы SARS-CoV-2 «, — объясняет Мартин Уолш, который помимо своей должности в Diamond, также является руководителем исследовательской группы в Resea, финансируемой Советом по медицинским исследованиям (MRC). rch Complex в Харвелле (RCaH).

Исследование выявляет новую информацию для ускорения разработки структурно-ориентированных лекарств против Covid-19
Структура SARS-CoV-2 Основная протеаза: (1) Кристаллы свободного фермента CoVID-19 — изображение Стива со всеми разбрызганными на него фрагментами. Предоставлено: алмазный источник света.

Структурная биология, которая может играть ключевую роль в разработке лекарств, также была быстро развернута после вспышки SARS-CoV-1 в 2002 году, при этом более ранняя работа группы Хильгенфельда по основной протеазе коронарвирусов, приводящей к кристаллическим структурам SARS- CoV-1 протеаза и комплексы ингибиторов. В других исследованиях использовался популярный подход высокопроизводительного скрининга (HTS) с использованием очень больших библиотек соединений с последующими структурными исследованиями для выяснения режима связывания.

«Несмотря на эти усилия, лекарства, которые напрямую нацелены на SARS-CoV-2 (а не на симптомы заболевания), остаются неуловимыми и подтверждены клиническими испытаниями. В ретроспективе это, возможно, неудивительно для основных ингибиторов протеаз, поскольку и пептидомиметики, и ковалентные «Ингибирование сопряжено с риском как стратегии для разработки лекарств; в целом, чем проще молекула, тем ниже риск. Поэтому мы применили другой подход к этой протеазе, используя скрининг фрагментов с помощью высокопроизводительной структурной биологии», — добавляет Мартин Уолш.

Фрагментные методы стали основным продуктом современных открытий лекарств с использованием небольших коллекций (100 или 1000 с) небольших соединений (/p>

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *