Опубликовано : Окт 13, 2020

Характеристика антител COVID-19 для потенциальных методов лечения

Характеристика антител COVID-19 для потенциального лечения
Схема, иллюстрирующая области связывания для различных классов нейтрализующих антител SARS-CoV-2, нацеленных на RBD (серая поверхность). Предоставлено: К. Барнс.

Новое исследование, проведенное Калтехом, охарактеризовало множество антител к вирусу, вызывающему COVID-19, и выявило те, которые наиболее эффективны при нейтрализации вируса. Антитела — это белки, вырабатываемые организмом в ответ на инфекцию. В конечном счете, есть надежда, что сильнодействующие антитела, подобные тем, которые описаны в этом исследовании, могут быть использованы для лечения или профилактики COVID-19.

Исследование было проведено Кристофером Барнсом, старшим докторантом кафедры биологии и биологической инженерии и научным сотрудником Ханны Грей из Медицинского института Говарда Хьюза. Исследование проводилось в лаборатории Памелы Бьеркман, профессора биологии и биоинженерии Дэвида Балтимора, с использованием криоэлектронной микроскопии и средств экспрессии белков Калтеха. Статья с описанием исследования опубликована в журнале Nature.

Человек может продуцировать сотни или тысячи различных вариантов антител против любого патогена или чужеродного вещества, включая вирусы, что приводит к появлению широкого разнообразия антител у одного человека и в человеческой популяции. Некоторые антитела лучше блокируют вирус, чем другие. Подумайте о множестве способов, которыми боксер может сражаться с противником: удар в лицо с большей вероятностью нокаутирует противника, чем скользящий удар по ноге. Когда антитело эффективно делает вирус неспособным инфицировать клетки — так сказать, нокаутируя его — это называется «нейтрализацией».

«Идеальным лечением было бы сочетание или» коктейль «различных антител, которые атакуют вирус разными, но все же эффективными способами», — говорит Барнс. «С комбинацией антител маловероятно, что вирус сможет эволюционировать, чтобы избежать их».

С самого начала пандемии COVID-19 Барнс и Бьёркман изучают антитела людей, выздоровевших от болезни, в поисках тех, которые обладают наибольшей нейтрализующей силой. Они используют методы структурной биологии для изображения взаимодействия между белками SARS-CoV-2 и отдельными антителами.

Каждый отдельный вирус SARS-CoV-2 имеет на поверхности большие колючие белковые структуры, которые в поперечном сечении делают его похожим на мультяшное солнце с лучами («корона», латинское слово «корона», также научный термин для струй плазмы, расходящихся от Солнца). На вершине каждого из этих так называемых белков-шипов находится штатив из белковых областей, каждая из которых называется рецептор-связывающим доменом (RBD). RBD может переключаться из «нижнего» положения на шипе в «верхнее» положение, что открывает скрытый сайт, называемый мотивом связывания рецептора.

Мишень, в которой SARS-CoV-2 захватывает человеческую клетку, называется рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2). Обычно этот рецептор клеточной поверхности регулирует кровяное давление, но SARS-CoV-2 использовал его как средство проникновения в клетки легких и других органов. Мотив, связывающий рецептор, действует как крюк, цепляясь за рецептор ACE2.

После того, как вирус прикрепился к клетке, он может слиться с клеточной мембраной и проникнуть в клетку, превращая инфицированную клетку в фабрику по производству новых вирусов. Таким образом, антитело, которое может блокировать рецептор-связывающий мотив или предотвращать слияние с использованием другого механизма, будет очень эффективно предотвращать проникновение вируса в клетки.

Барнс и его команда стремились выяснить, как антитела взаимодействуют с шипами RBD как в их открытой (RBD «вверх»), так и в закрытой (RBD «вниз») конформации. В статье, ранее опубликованной в Cell, они сотрудничали с лабораторией Мишеля Нуссенцвейга из Университета Рокфеллера для изучения индивидуальных антител (так называемых моноклональных антител), собранных у людей, вылечившихся от COVID-19. Используя коллекцию моноклональных антител, обнаруженную в Рокфеллер их сотрудниками, команда Калифорнийского технологического института использовала методы микроскопии, которые позволяют отображать белки с разрешением до одного атома, чтобы точно определить, где различные антитела связываются с белками-шипами SARS-CoV-2.

В своей последней статье Барнс работал с аспирантами лаборатории Бьёркмана и микроскопистами из других лабораторий Калифорнийского технологического института, чтобы быстро решить восемь новых структур, которые показывают, как нейтрализующие антитела против SARS-CoV-2 блокируют RBD на шиповых белках, чтобы предотвратить проникновение вируса. клетки. Они обнаружили множество способов распознавания: некоторые антитела связывали спайки с тремя «верхними» RBD, некоторые — с «верхними» и «нижними» RBD на одном и том же спайке, а некоторые связывались только с «нижними» RBD.

На основе анализа этих структур команда предложила четыре класса антител против RBD в зависимости от того, связываются ли они «вверх», «вниз» или обе конформации RBD; перекрывается ли их связывание с сайтом связывания ACE2; и другие критерии, такие как их эффективность и происхождение из определенных семейств генов антител. На основе этих структур исследователи предложили различные механизмы нейтрализации вирусов.

Например, они обнаружили особенно интересное антитело, которое одновременно связывается с соседними RBD, зажимая все три RBD в «нижних» положениях, которые фиксируют шип в конформации, которая не может открыться, чтобы обнажить «захватывающий крюк».

«Во-первых, я хочу сказать, насколько я счастлив видеть высокий уровень сотрудничества и взаимодействия внутри нашей лаборатории и других лабораторий Калифорнийского технологического института в исследовании этих антител», — говорит Бьоркман. «Мы думаем, что эти структуры облегчат выбор наиболее эффективных комбинаций моноклональных антител, которые будут использоваться для лечения COVID-19 или предотвращения вирусного заражения людей из групп высокого риска».

«Кроме того, — добавляет она, — знание структур этих антител может облегчить создание антител, которые более прочно связываются с RBD, тем самым повышая их эффективность и снижая дозу, необходимую для лечения. И, наконец, определение местонахождения этих антител. связывание — необходимая информация для разработки вакцин на основе структуры, чтобы вызвать наиболее сильные классы нейтрализующих антител «.

«Это действительно здорово, что у меня появилась возможность поработать над проектом, который имеет непосредственное отношение к кризису в области здравоохранения, затрагивающему весь мир», — говорит Клаудиа Джетт, аспирантка пятого курса и второй автор статьи. «Это также самый совместный проект, в котором я когда-либо участвовал. Дела развивались быстро, и все делали все возможное, чтобы добиться результатов, особенно Кристофер, который был руководителем проекта. Работать над чем-то было абсолютным удовольствием. как это с замечательными людьми, которые работают в моей лаборатории «

«Наша работа обеспечивает основу для будущих исследований нейтрализующих антител, полученных от пациентов, выздоровевших от COVID-19», — говорит Барнс. «В сотрудничестве с командой Рокфеллера мы сейчас работаем над характеристикой временных изменений антител, выделенных от одних и тех же доноров. Мы надеемся, что эта будущая работа поможет нам понять потенциал долгосрочной защиты от SARS-CoV-2. инфекция. «

Документ озаглавлен «Структуры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 используются в терапевтических стратегиях»./p>

Spread the love

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *